572年（敏達天皇元年），在敏達天皇即位時，蘇我馬子被任命為大臣。
584年（敏達天皇13年），應(yīng)蘇我馬子之請，鹿深臣從百濟帶來彌勒石像一座，佐伯連也從百濟帶來佛像一座。蘇我馬子派遣司馬達等和池邊冰田尋找佛教修行者，在播磨國找到已經(jīng)還俗的高句麗人慧便。蘇我馬子讓慧便為師，渡司馬達等的女兒司馬島出家，取法號為善信。又讓善信尼為師，度了禪藏尼、慧善尼。蘇我馬子皈依佛法，禮敬善信尼、禪藏尼、慧善尼等三尼，在石川宅建造佛殿。正是由于倭國首屈一指的豪族蘇我氏虔誠信奉佛教，佛教才在倭國漸漸傳播開來。 585年（敏達天皇14年）2月，蘇我馬子病倒，占卜者說：“是蘇我馬子之父蘇我稻目之時，佛像遭到毀棄的原因在作祟。”蘇我馬子上奏敏達天皇，取得了祭祀佛法的許可。正在此時，瘟疫流行，出現(xiàn)了很多死者。3月，排佛派的物部守屋和中臣勝海上奏：“這是因為信奉蕃神而引起的瘟疫”，敏達天皇下詔，廢止佛法。物部守屋破壞佛殿，把佛像投入海里。物部守屋痛斥蘇我馬子等佛教徒，命令蘇我馬子交出三尼。蘇我馬子交出三尼后，物部守屋剝下三尼的法衣，讓三尼全裸并捆綁，鞭打臀部。蘇我馬子為之啼泣。但是，瘟疫沒有根治，敏達天皇和物部守屋卻都病倒了。人們紛紛說：“這是燒毀佛像的罪過。” 同年6月，蘇我馬子的病仍然沒有好，上奏請求祭祀佛法。敏達天皇僅允許蘇我馬子私人信仰，并釋放了三尼。蘇我馬子叩拜三尼，建造新的佛寺，迎請佛像供養(yǎng)。 同年8月，敏達天皇去世。在為敏達天皇的葬禮上，蘇我馬子佩著刀宣讀悼詞，物部守屋譏諷道：“如中箭之鳥雀。”輪到物部守屋宣讀悼詞時手足震栗，蘇我馬子也譏諷道：“肢體可以懸鈴了。”由是二人之間怨憤漸深。 桔豐日皇子（欽明天皇之子、母親是蘇我馬子之姐蘇我堅鹽媛）即位，成為用明天皇。 用明天皇的異母弟穴穗部皇子對用明天皇即位不滿，并覬覦皇位。穴穗部皇子和物部守屋勾結(jié)，殺死了先帝敏達天皇的寵臣三輪逆。 587年4月（用明天皇2年），用明天皇病倒了，欲信仰佛法，召集群臣商議。物部守屋和中臣勝海反對，蘇我馬子則主張奉天皇詔、崇佛，讓穴穗部皇子請來豐國法師。物部守屋大怒，但知道群臣大多是蘇我馬子一黨，于是退回河內(nèi)國。 不久，用明天皇去世。物部守屋欲擁立穴穗部皇子即位。同年6月，蘇我馬子先下手為強，奉炊屋姬（敏達天皇的皇后）詔，派佐伯丹經(jīng)手、土師磐村、的真嚙殺死了穴穗部皇子。同年7月，蘇我馬子與群臣商議后，決定消滅物部氏，組成了由諸皇子、諸豪族的聯(lián)合大軍。聯(lián)合大軍進攻在河內(nèi)國涉川郡的物部守屋的居所，但物部氏是軍事氏族，士卒精銳，而且筑有稻城，頑強抵抗，聯(lián)合大軍三次被擊退。廄戶皇子（圣德太子）削白膠木而雕成了佛教四天王之像，并向四天王像祈禱戰(zhàn)勝。蘇我馬子也許下修建佛塔、弘揚佛法的宏愿。聯(lián)合大軍猛攻物部軍，廄戶皇子（圣德太子）的舍人跡見赤梼射殺了物部守屋，聯(lián)合大軍獲勝。 同年8月，蘇我馬子擁立泊瀨部皇子即位，即崇峻天皇。炊屋姬成為皇太后。
588年（崇峻天皇元年），蘇我馬子讓善信尼等去百濟留學(xué)。
591年（崇峻天皇4年），崇峻天皇與群臣商議，為收復(fù)任那的失地，向筑紫派遣2萬軍隊，并向新羅派遣使者。
此時，政治實權(quán)都在蘇我馬子手里，崇峻天皇心中不滿。592年（崇峻天皇5年）10月，有人向崇峻天皇進獻了一只豬。崇峻天皇指著豬說：“總有一天要像砍掉豬頭一樣，殺死我所憎恨的人。”并召集了很多的軍隊。蘇我馬子從崇峻天皇的話中得知，崇峻天皇有殺他的決心。同年11月，蘇我馬子派遺刺客東漢直駒暗殺了崇峻天皇。之后，東漢直駒強奪蘇我馬子的女兒蘇我河上娘為妻。憤怒的蘇我馬子又殺了東漢直駒。 蘇我馬子擁立皇太后炊屋姬即位，即日本最早的女帝推古天皇（蘇我馬子是推古天皇的舅舅）。立廄戶皇子（圣德太子）為皇太子、攝政。蘇我馬子、圣德太子一起執(zhí)政，鼓勵佛教的發(fā)展、制定冠位十二階和十七條憲法、推行中央集權(quán)化、派遣遣隋使引進大隋的社會制度和文化。 596年（推古天皇4年），蘇我馬子修建蘇我氏的家氏寺飛鳥寺。
612年（推古天皇20年），舉行蘇我堅鹽媛與欽明天皇陵的合葬儀式。尊稱蘇我堅鹽媛為“皇太夫人”，諸皇子、群臣為蘇我堅鹽媛歌功頌德。顯示了蘇我氏莫大的權(quán)勢。
620年（推古天皇28年），與圣德太子一起編纂成《天皇記》、《國記》、《臣連伴造國造百八十部并公民等本記》。
622年（推古天皇30年），圣德太子去世。
623年（推古天皇31年），為了催促新羅上貢，蘇我馬子任命境部雄摩侶為大將軍，派遣了數(shù)萬大軍。新羅畏戰(zhàn)，向日本朝貢。 624年（推古天皇32年），葛城縣本來是蘇我氏的根據(jù)地，后來成為天皇的直屬領(lǐng)地。蘇我馬子向推古天皇請求割讓葛城縣給蘇我氏，推古天皇拒絕道：“我也出自蘇我氏，因為大臣是舅舅，提什么要求都可以答應(yīng)，只有割地不能答應(yīng)。” 626年（推古天皇34年），蘇我馬子去世，葬于桃原。
