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瘧原蟲
瘧疾的病原體
種類
瘧原蟲種類繁多，寄生于人類的瘧原蟲有4種，即惡性瘧原蟲[Plasmodium falciparum(Welch，1897) Schaudinn，1902]、間日瘧原蟲[Plasmodium vivax(Grassi and Felletti，1890) Labbe，1899]、三日瘧原蟲[Plasmodium malariae (Laveran，1881) Grassi and Felletti，1890]和卵形瘧原蟲[Plasmodium ovale Stephens，1922]，分別引起惡性瘧、間日瘧、三日瘧和卵形瘧。中國主要感染為惡性和間日瘧疾，偶爾有傳入性三日和卵形瘧疾。
形態(tài)
發(fā)育期
瘧原蟲在紅細胞內(nèi)生長、發(fā)育、繁殖，形態(tài)變化很大。一般分為三個主要發(fā)育期。
(1)滋養(yǎng)體(trophozoite)：為瘧原蟲在紅細胞內(nèi)攝食和生長、發(fā)育的階段。按發(fā)育先后，滋養(yǎng)體有早、晚期之分。早期滋養(yǎng)體胞核小，胞質(zhì)少，中間有空泡，蟲體多呈環(huán)狀，故又稱之為環(huán)狀體(ring form)。以后蟲體長大，胞核亦增大，胞質(zhì)增多，有時伸出偽足，胞質(zhì)中開始出現(xiàn)瘧色素(malarial pigment)。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲寄生的紅細胞可以變大、變形，顏色變淺，常有明顯的紅色薛氏點(Schuffner’s dots)；被惡性瘧原蟲寄生的紅細胞有粗大的紫褐色茂氏點(Maurer’s dots)；被三日瘧原蟲寄生的紅細胞可有齊氏點(Ziemann’s dots)。此時稱為晚期滋養(yǎng)體，亦稱大滋養(yǎng)體。
(2)裂殖體(schizont)：晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟，核開始分裂后即稱為裂殖體。核經(jīng)反復(fù)分裂，最后胞質(zhì)隨之分裂，每一個核都被部分胞質(zhì)包裹，成為裂殖子(merozoite)，早期的裂殖體稱為未成熟裂殖體，晚期含有一定數(shù)量的裂殖子且瘧色素已經(jīng)集中成團的裂殖體稱為成熟裂殖體。
(3)配子體(gametocyte)：瘧原蟲經(jīng)過數(shù)次裂體增殖后，部分裂殖子侵入紅細胞中發(fā)育長大，核增大而不再分裂，胞質(zhì)增多而無偽足，最后發(fā)育成為圓形、卵圓形或新月形的個體，稱為配子體；配子體有雌、雄(或大小)之分：雌(大)配子體蟲體較大，胞質(zhì)致密，瘧色素多而粗大，核致密而偏于蟲體一側(cè)或居中；雄(小)配子體蟲體較小，胞質(zhì)稀薄，瘧色素少而細小，核質(zhì)疏松、較大、位于蟲體中央。
超微結(jié)構(gòu)
表膜(pellicle)由一質(zhì)膜和兩層緊貼的內(nèi)膜組成。質(zhì)膜厚約7.5μm，內(nèi)膜厚約15μm，有膜孔。緊靠內(nèi)膜的下面是一排起于頂端極環(huán)(polar ring)并向后部放散的表膜下微管（subpellicular microtubule）。內(nèi)膜和表膜下微管可能起細胞骨架作用，使裂殖子有硬度。游離的裂殖子的外膜有一厚約20μm表被（surface coat）覆蓋。此表被是電子致密、堅實的纖絲，在性質(zhì)上似是蛋白質(zhì)，可能在對宿主免疫反應(yīng)的應(yīng)答中起作用。在裂殖子側(cè)面表膜有一胞口(cytostome)，紅細胞內(nèi)期各期原蟲通過胞口攝取宿主細胞漿。
裂殖子頂端是一截頭的圓錐形突起稱為頂突(apical prominence)，有三個極環(huán)。在此區(qū)可見兩個電子致密的棒狀體(rhoptry)和數(shù)個微線體(micronemes)。棒狀體和微線體可能在裂殖子侵入宿主細胞時起作用。裂殖子后部可見一線粒體。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)很少，但胞漿內(nèi)有豐富的核糖體。高爾基氏復(fù)合體不明顯。裂殖子的核大而圓，位于蟲體后半部，沿核膜可見核孔，未見有核仁。
生活史
在人體內(nèi)的發(fā)育
分紅細胞外期（肝細胞內(nèi)發(fā)育）和紅細胞內(nèi)期（紅細胞內(nèi)發(fā)育增殖及雌雄配子體形成）：
(1)紅細胞外期(exo-erythrocytic cycle，簡稱紅外期)：當(dāng)唾腺中帶有成熟子孢子(sporozoite)的雌性按蚊刺吸人血時，子孢子隨唾液進入人體，約經(jīng)30分鐘后隨血流侵入肝細胞，攝取肝細胞內(nèi)營養(yǎng)進行發(fā)育并裂體增殖，形成紅細胞外期裂殖體。成熟的紅細胞外期裂殖體內(nèi)含數(shù)以萬計的裂殖子。裂殖子脹破肝細胞后釋出，一部分裂殖子被巨噬細胞吞噬，其余部分侵入紅細胞，開始紅細胞內(nèi)期的發(fā)育。間日瘧原蟲完成紅細胞外期的時間約8天，惡性瘧原蟲約6天，三日瘧原蟲為11～12天，卵形瘧原蟲為9天。
一般認為間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲的子孢子具有遺傳學(xué)上不同的兩種類型，即速發(fā)型子孢子(tachysporozoites，TS)和遲發(fā)型子孢子(bradysporozoites，BS)。當(dāng)子孢子進入肝細胞后，速發(fā)型子孢子繼續(xù)發(fā)育完成紅細胞外期的裂體增殖，而遲發(fā)型子孢子視蟲株的不同，需經(jīng)過一段或長或短(數(shù)月至年余)的休眠期后，才完成紅細胞外期的裂體增殖。經(jīng)休眠期的子孢子被稱之為休眠子(hypnozoite)。惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無休眠子。
瘧原蟲
侵入的裂殖子先形成環(huán)狀體，攝取營養(yǎng)，生長發(fā)育，經(jīng)大滋養(yǎng)體、未成熟裂殖體，最后形成含有一定數(shù)量裂殖子的成熟裂殖體。紅細胞破裂后，裂殖子釋出，其中一部分被巨噬細胞吞噬，其余再侵入其他正常紅細胞，重復(fù)其紅細胞內(nèi)期的裂體增殖過程（圖11—3）。完成一代紅細胞內(nèi)期裂體增殖，間日瘧原蟲約需48小時，惡性瘧原蟲約需36~48小時，三日瘧原蟲約需72小時，卵形瘧原蟲約需48小時。惡性瘧原蟲的早期滋養(yǎng)體在外周血液中經(jīng)十幾小時的發(fā)育后，逐漸隱匿于微血管、血竇或其他血流緩慢處，繼續(xù)發(fā)育成晚期滋養(yǎng)體及裂殖體，這2個時期在外周血液中一般不易見到。
瘧原蟲
4種瘧原蟲寄生于紅細胞的不同發(fā)育期，間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲主要寄生于網(wǎng)織紅細胞，三日瘧原蟲多寄生于較衰老的紅細胞，而惡性瘧原蟲可寄生于各發(fā)育期的紅細胞。
在按蚊體內(nèi)的發(fā)育
當(dāng)雌性按蚊刺吸病人或帶蟲者血液時，在紅細胞內(nèi)發(fā)育的各期原蟲隨血液入蚊胃，僅雌、雄配子體能在蚊胃內(nèi)繼續(xù)發(fā)育，其余各期原蟲均被消化。在蚊胃內(nèi)，雄配子體核分裂成4—8塊，胞質(zhì)也向外伸出4—8條細絲；不久，每一小塊胞核進入一條細絲中，細絲脫離母體，在蚊胃中形成雄配子(male gamete)。雄配子體在蚊胃中游動，此后，鉆進雌配子(female gamete)體內(nèi)，受精形成合子(zygote)。合子變長，能動，成為動合子(ookinete)。動合子穿過胃壁上皮細胞或其間隙，在蚊胃基底膜下形成圓球形的卵囊(oocyst)。卵囊長大，囊內(nèi)的核和胞質(zhì)反復(fù)分裂進行孢子增殖，從成孢子細胞（sporoblasy）表面芽生子孢子，形成數(shù)以萬計的子孢子（sporozoite）。子孢子隨卵囊破裂釋出或由囊壁鉆出，經(jīng)血淋巴集中于按蚊的涎腺，發(fā)育為成熟子孢子。當(dāng)受染蚊再吸血時，子孢子即可隨唾液進入人體，又開始在人體內(nèi)的發(fā)育。在最適條件下，瘧原蟲在按蚊體內(nèi)發(fā)育成熟所需時間：間日瘧原蟲約為9~10天，惡性瘧原蟲約為10~12天，三日瘧原蟲約為25~28天，卵形瘧原蟲約為16天。
瘧原蟲在蚊體內(nèi)發(fā)育受多種因素影響，諸如配子體的感染性（成熟程度）與活性、密度及雌雄配子體的數(shù)量比例，蚊體內(nèi)生化條件與蚊體對入侵瘧原蟲的免疫反應(yīng)性，以及外界溫、濕度變化對瘧原蟲蚊期發(fā)育的影響。
營養(yǎng)代謝
瘧原蟲可通過表膜的滲透或經(jīng)胞口以吞飲方式攝取營養(yǎng)。在肝細胞內(nèi)寄生的紅細胞外期瘧原蟲，以肝細胞的胞質(zhì)為營養(yǎng)。
葡萄糖代謝
紅細胞內(nèi)期瘧原蟲的糖原儲存很少，葡萄糖是瘧原蟲紅細胞內(nèi)期主要的能量來源。瘧原蟲的寄生使紅細胞膜發(fā)生變化，增強了葡萄糖通過膜的主動轉(zhuǎn)運，或者除去某些抑制轉(zhuǎn)運的因子，從而使瘧原蟲可源源不斷地從宿主的血漿獲得葡萄糖以供代謝之用。6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)是戊糖磷酸途徑所需要的酶，受染瘧原蟲的紅細胞內(nèi)G6PD缺乏時，影響瘧原蟲分解葡萄糖，導(dǎo)致蟲體發(fā)育障礙。缺乏G6PD的病人對惡性瘧原蟲有選擇抗性是否與此有關(guān)尚待進一步研究。
致病階段
瘧原蟲的主要致病階段是紅細胞內(nèi)期的裂體增殖期。致病力強弱與侵入的蟲種、數(shù)量和人體免疫狀態(tài)有關(guān)。
潛伏期
潛伏期(incubation period)，指瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)臨床癥狀的間隔時間，包括紅細胞外期原蟲發(fā)育的時間和紅細胞內(nèi)期原蟲經(jīng)幾代裂體增殖達到一定數(shù)量所需的時間。潛伏期的長短與進入人體的原蟲種株、子孢子數(shù)量和機體的免疫力有密切關(guān)系。惡性瘧的潛伏期為7~27天；三日瘧的潛伏期為18~35天；卵形瘧的潛伏期為11~16天；間日瘧的短潛伏期株為11~25天，長潛伏期株為6~12個月或更長。
對中國河南、云南、貴州、廣西和湖南等省志愿者進行多次感染間日瘧原蟲子孢子的實驗觀察，表明各地均兼有間日瘧長、短潛伏期2種類型，而且二者出現(xiàn)的比例有由北向南短潛伏期比例增高的趨勢。由輸血感染誘發(fā)的瘧疾，潛伏期一般較短。
瘧疾發(fā)作
瘧疾發(fā)作(paroxysm)，瘧疾的一次典型發(fā)作表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱和出汗退熱三個連續(xù)階段。發(fā)作是由紅細胞內(nèi)期的裂體增殖所致，當(dāng)經(jīng)過幾代紅細胞內(nèi)期裂體增殖后，血中原蟲的密度達到發(fā)熱閾值(threshold)，如間日瘧原蟲為10~500個/μl血，惡性瘧原蟲為500~1300個/μl血。紅細胞內(nèi)期成熟裂殖體脹破紅細胞后，大量的裂殖子、原蟲代謝產(chǎn)物及紅細胞碎片進入血流，其中一部分被巨噬細胞、中性粒細胞吞噬，刺激這些細胞產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)，它和瘧原蟲的代謝產(chǎn)物共同作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。
隨著血內(nèi)刺激物被吞噬和降解，機體通過大量出汗，體溫逐漸恢復(fù)正常，機體進入發(fā)作間歇階段。由于紅細胞內(nèi)期裂體增殖是發(fā)作的基礎(chǔ)，因此發(fā)作具有周期性，此周期與紅細胞內(nèi)期裂體增殖周期一致。典型的間日瘧和卵形瘧隔日發(fā)作1次；三日瘧為隔2天發(fā)作1次；惡性瘧隔36~48小時發(fā)作1次。若寄生的瘧原蟲增殖不同步時，發(fā)作間隔則無規(guī)律，如初發(fā)患者。不同種瘧原蟲混合感染時或有不同批次的同種瘧原蟲重復(fù)感染時，發(fā)作也多不典型。瘧疾發(fā)作次數(shù)主要取決于患者治療適當(dāng)與否及機體免疫力增強的速度。隨著機體對瘧原蟲產(chǎn)生的免疫力逐漸增強，大量原蟲被消滅，發(fā)作可自行停止。
再燃和復(fù)發(fā)
瘧疾的再燃和復(fù)發(fā)(recrudescence)，瘧疾初發(fā)停止后，患者若無再感染，僅由于體內(nèi)殘存的少量紅細胞內(nèi)期瘧原蟲在一定條件下重新大量繁殖又引起的瘧疾發(fā)作，稱為瘧疾的再燃(recrudescence)。再燃與宿主抵抗力和特異性免疫力的下降及瘧原蟲的抗原變異有關(guān)。瘧疾復(fù)發(fā)（relapse）是指瘧疾初發(fā)患者紅細胞內(nèi)期瘧原蟲已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，經(jīng)過數(shù)周至年余，又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作，稱復(fù)發(fā)。關(guān)于復(fù)發(fā)機理仍未闡明清楚，其中子孢子休眠學(xué)說認為由于肝細胞內(nèi)的休眠子復(fù)蘇，發(fā)育釋放的裂殖子進入紅細胞繁殖引起的瘧疾發(fā)作。惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無遲發(fā)型子孢子，因而只有再燃而無復(fù)發(fā)。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲既有再燃，又有復(fù)發(fā)。
貧血
貧血(anemia)，瘧疾發(fā)作數(shù)次后，可出現(xiàn)貧血，尤以惡性瘧為甚。懷孕婦女和兒童最常見，流行區(qū)的高死亡率與嚴(yán)重貧血有關(guān)。
貧血的原因除了瘧原蟲直接破壞紅細胞外，還與下列因素有關(guān)：①脾功能亢進，吞噬大量正常的紅細胞。②免疫病理的損害。瘧原蟲寄生于紅細胞時，使紅細胞隱蔽的抗原暴露，刺激機體產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致紅細胞的破壞。此外宿主產(chǎn)生特異抗體后，容易形成抗原抗體復(fù)合物，附著在紅細胞上的免疫復(fù)合物可與補體結(jié)合，使紅細胞膜發(fā)生顯著變化而具有自身免疫原性，并引起紅細胞溶解或被巨噬細胞吞噬。瘧疾患者的貧血程度常超過瘧原蟲直接破壞紅細胞的程度。③骨髓造血功能受到抑制。
脾腫大
初發(fā)患者多在發(fā)作3~4天后，脾開始腫大，長期不愈或反復(fù)感染者，脾腫大十分明顯，可達臍下。主要原因是脾充血和單核—巨噬細胞增生。早期經(jīng)積極抗瘧治療，脾可恢復(fù)正常大小。慢性患者，由于脾包膜增厚，組織高度纖維化，質(zhì)地變硬，雖經(jīng)抗瘧根治，也不能恢復(fù)到正常。在非洲或亞洲某些熱帶瘧疾流行區(qū)，出現(xiàn)“熱帶巨脾綜合癥”，可能是有瘧疾的免疫反應(yīng)所引起。患者多伴有肝大、門脈高壓、脾功能亢進、巨脾癥、貧血等癥狀；血中IgM水平增高。
兇險型瘧疾
兇險型瘧疾絕大多數(shù)由惡性瘧原蟲所致，但間日瘧原蟲引起的腦型瘧國內(nèi)已有報道。多數(shù)學(xué)者認為，兇險型瘧疾的致病機制是聚集在腦血管內(nèi)被瘧原蟲寄生的紅細胞和血管內(nèi)皮細胞發(fā)生粘連，造成微血管阻塞及局部缺氧所致。此型瘧疾多發(fā)生于流行區(qū)兒童、無免疫力的旅游者和流動人口。
臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常見的有腦型和超高熱型，多表現(xiàn)為持續(xù)高燒、全身衰竭、意識障礙、呼吸窘迫、多發(fā)性驚厥、昏迷、肺水腫、異常出血、黃疸、腎功能衰竭、血紅蛋白尿和惡性貧血等。兇險型瘧疾來勢兇猛，若不能及時治療，死亡率很高。
腦型瘧疾（cerebral malaria, CM）大多數(shù)發(fā)生于惡性瘧患者，但國內(nèi)已報道由間日瘧引起的，是兒童和無免疫力成人患者的主要死亡原因，臨床上中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯，如劇烈頭痛、昏迷、譫妄、抽搐、驚厥、體溫高達40～41oC、但個別也有不發(fā)熱者。常因昏迷并發(fā)感染而死亡。CM的發(fā)病機制、學(xué)說不一，據(jù)報道是一種多因素參與的免疫病理性疾病。患者體內(nèi)某些細胞因子、粘附因子和一氧化碳是引起CM發(fā)病的重要因素，如過量的TNF-α、IFN-γ等細胞因子激活內(nèi)皮細胞表達粘附受體，增強內(nèi)皮細胞的粘附性，使受染紅細胞粘附與腦的微血管內(nèi)，導(dǎo)致血管阻塞，制成腦局部缺氧和營養(yǎng)耗竭而引起腦并發(fā)癥。
在不同瘧疾流行區(qū)，兇險型瘧疾的高發(fā)人群和臨床表現(xiàn)都很不同。在穩(wěn)定的高度瘧疾流行區(qū)，出生幾個月的嬰兒和5歲以下的幼童是兇險型瘧疾的高發(fā)人群，主要的臨床表現(xiàn)是惡性貧血。在中度瘧疾流行區(qū)，腦型瘧疾和代謝性酸中毒是兒童常見的兇險型瘧疾。在低度瘧疾流行區(qū)，急性腎衰竭、黃疸和肺水腫是成年人常見的臨床表現(xiàn)，貧血、低血糖癥和驚厥在兒童中比較多見，而腦型瘧疾和代謝性酸中毒在所有的年齡組都可有。
先天性瘧疾
指胎兒由母體得到感染。若受染母親胎盤病變，瘧原蟲可進入胎兒而產(chǎn)生罕見的先天性瘧疾，通常引起死胎或新生兒體重不足、貧血、脾腫大，血中可發(fā)現(xiàn)瘧原蟲等。臨床上常見的先天性瘧疾為生產(chǎn)時受染母血與胎兒血混合或污染胎兒傷口造成，新生兒多于4~12周發(fā)病，有的1周內(nèi)即表現(xiàn)病態(tài)，如不及時診治，易致死亡。
輸血瘧疾
由輸血引起的瘧疾。
免疫種類
先天抵抗力
先天抵抗力(natural resistance)，這種抵抗力與宿主的瘧疾感染史無關(guān)，而與宿主的種類和遺傳特性有關(guān)。如90%以上的西非黑人為Duffy抗原陰性血型，而間日瘧原蟲裂殖子在紅細胞膜上的受體是Duffy血型抗原，裂殖子入侵紅細胞需要Duffy血型物質(zhì)作為受體，Duffy血型陰性者紅細胞膜上無此受體，因而間日瘧原蟲不能入侵紅細胞。由遺傳因素造成的鐮狀細胞貧血者，對惡性瘧原蟲不易感。在非洲患鐮狀細胞貧血的兒童其惡性瘧的感染率低于正常兒童，且前者的重癥瘧疾及因瘧疾而死亡的比例遠少于后者。這是因為在缺氧條件下紅細胞內(nèi)鉀離子濃度下降，可造成瘧原蟲死亡；由于鐮狀細胞血紅蛋白較難溶于水，使瘧原蟲的吞噬和胞飲作用發(fā)生障礙；在氧分壓較低時血紅蛋白可形成微結(jié)晶并刺入瘧原蟲的表膜，從而影響其生存。葡萄糖—6—磷酸脫氫酶(G6PD) 缺乏者對瘧原蟲也具有先天抵抗力，臨床研究證實，G6PD 缺乏的兒童可以免遭重癥惡性瘧疾。缺乏者的紅細胞對氧化劑特別敏感，而瘧原蟲的發(fā)育需利用宿主細胞內(nèi)的還原型輔酶II，因此受感染的紅細胞在瘧原蟲成熟前就有自然溶解的傾向。研究先天抵抗力的遺傳因素有助于抗瘧疫苗及抗瘧藥物的開發(fā)。相反，地中海貧血者由于其紅細胞內(nèi)ATP水平較低，有利于瘧原蟲的發(fā)育，因此此類患者對瘧原蟲的抵抗力較差，罹患瘧疾時病死率較高。
獲得性免疫
人體在感染瘧疾后誘導(dǎo)產(chǎn)生有效的免疫。此種免疫為種特異性，對異種瘧原蟲的攻擊基本上無保護作用，此外，還有株和期的特異性，人體對瘧原蟲某一發(fā)育期產(chǎn)生的抗性對其他發(fā)育期不一定具有抵抗力。
（1）瘧原蟲抗原：瘧原蟲抗原來源于蟲體表面或內(nèi)部，包括裂殖子形成過程中瘧原蟲殘留的胞漿、含色素的膜結(jié)合顆粒、死亡或變形的裂殖子、瘧原蟲空泡內(nèi)容物及其膜、裂殖子分泌物及瘧原蟲侵入紅細胞時被修飾或脫落的表被物質(zhì)。種內(nèi)和種間各期瘧原蟲可能有共同抗原，而另外一些抗原則具有種、期特異性。這些具有種、期特異性的抗原在產(chǎn)生保護性抗體方面可能有重要作用。
（2）體液免疫：體液免疫在瘧疾保護性免疫中有十分重要的作用。當(dāng)原蟲血癥出現(xiàn)后，血清中IgG、IgM和IgA的水平明顯增高，尤以前兩者更甚。但這些Ig中具有對瘧原蟲特異性的抗體只是一小部分。通過單克隆抗體及免疫血清對體外培養(yǎng)的瘧原蟲生長的抑制以及在機體內(nèi)作被動轉(zhuǎn)移免疫力的實驗，都可以證明體液免疫對瘧原蟲的重要作用。
抗體可通過下列幾種方式阻止裂殖子侵入紅細胞：補體介導(dǎo)損害裂殖子；空間上干擾對紅細胞配體的識別以影響侵入過程；阻止表面蛋白成熟；裂殖體破裂時，通過凝集裂殖子阻止其釋放。
（3）細胞介導(dǎo)免疫：瘧疾感染過程中，細胞介導(dǎo)免疫具有重要的作用。細胞介導(dǎo)免疫主要包括單核吞噬細胞、T細胞和自然殺傷細胞，以及由這些細胞分泌的細胞因子，如IFN-γ、TNF等。
總之，抗瘧疾的免疫機制十分復(fù)雜，非特異性與特異性免疫互為條件、相互補充，體液與細胞免疫相互調(diào)節(jié)、相互平衡，瘧原蟲抗原與宿主的MHC之間的相互關(guān)系等都可能對機體的免疫過程及其后果產(chǎn)生影響，很多問題還有待深入研究。
（4）帶蟲免疫及免疫逃避：人類感染瘧原蟲后產(chǎn)生的免疫力，能抵抗同種瘧原蟲的再感染，但同時其血液內(nèi)又有低水平的原蟲血癥，這種免疫狀態(tài)稱為帶蟲免疫(premunition)。通過被動輸入感染者的血清或已致敏的淋巴細胞給易感宿主，可使之對瘧原蟲的感染產(chǎn)生抵抗力，這說明機體有特異性抑制瘧原蟲在紅細胞內(nèi)的發(fā)育的免疫效應(yīng)。
宿主雖有產(chǎn)生各種體液免疫和細胞免疫應(yīng)答的能力，以抑制瘧原蟲的發(fā)育增殖，但瘧原蟲也有強大的適應(yīng)能力來對抗宿主的免疫殺傷作用。瘧原蟲逃避宿主免疫攻擊的機制十分復(fù)雜，與之有關(guān)的主要因素包括下列幾個方面：
1）寄生部位：不論紅細胞外期或紅細胞內(nèi)期的瘧原蟲，主要在宿主細胞內(nèi)生長發(fā)育以逃避宿主的免疫攻擊。
2）抗原變異(antigenic variation)和抗原多態(tài)性（polymorphism）：即與前身抗原性稍有改變的變異體。諾氏瘧原蟲在慢性感染的猴體內(nèi)每次再燃都有抗原變異。大量證據(jù)說明在同一瘧原蟲蟲種內(nèi)存在著許多抗原性有差異的株。
有效的免疫反應(yīng)常受到高度多態(tài)性抗原的制約。幾種瘧原蟲蛋白質(zhì)序列多態(tài)性很常見，特別是有廣泛重復(fù)區(qū)的蛋白，例如環(huán)子孢子蛋白(CSP)，該抗原能下調(diào)抗體成熟和高親和力抗體產(chǎn)生；惡性瘧裂殖子表面蛋白-1(MSP-1)可以誘導(dǎo)MSP-1的“阻斷抗體”，這種抗體可以阻止任何有抑制能力抗體的連接。
3）改變宿主的免疫應(yīng)答性：患急性瘧疾時，機體的免疫應(yīng)答性和淋巴細胞亞群在外周血液、脾和淋巴結(jié)中的分布都有明顯改變。一般均有T細胞的絕對值減少，B細胞相對值增加，與此同時，表現(xiàn)有免疫抑制、多克隆淋巴細胞活化，毒殺淋巴細胞抗體(lymphocytotoxic antibody)及可溶性循環(huán)抗原等。
（5）瘧疾疫苗：瘧疾疫苗的研究在最近的30年中仍取得了明顯的成果。已研制出了一系列針對瘧原蟲生活史各期的候選疫苗。瘧疾疫苗可分為子孢子疫苗（抗感染疫苗）、肝期疫苗（抗紅細胞外期疫苗）、無性血液期疫苗（抗紅細胞內(nèi)期疫苗和抗裂殖子疫苗）和有性期疫苗（傳播阻斷疫苗）等。
由于瘧原蟲抗原蟲期多且抗原成分復(fù)雜，因此單一抗原成分的疫苗免疫效果較差。多蟲期多抗原復(fù)合疫苗是研究的重點，其中有些已取得令人鼓舞的結(jié)果，如利用瘧原蟲CS段重復(fù)序列的B細胞表位和非重復(fù)區(qū)的輔助T細胞表位組成的多抗原系統(tǒng)（MASP）免疫動物后能產(chǎn)生較高的保護性免疫力，但離實際應(yīng)用還有一段距離。
二．媒介按蚊對瘧原蟲的免疫 按蚊(Anopheles)是瘧疾的傳播媒介，不但為瘧原蟲在蚊體內(nèi)的配子生殖和孢子生殖提供了必要的內(nèi)環(huán)境和相關(guān)因子，而且按蚊的免疫系統(tǒng)也對瘧原蟲的發(fā)育和繁殖發(fā)揮抑制作用。蚊吸血時，通常有大量的配子體隨血餐進入蚊胃，但是蚊胃內(nèi)的瘧原蟲受按蚊的免疫攻擊，只有約1/10～1/20的能發(fā)育成動合子，當(dāng)動合子穿過蚊胃上皮細胞后，只有極少數(shù)卵囊成熟，孢子生殖產(chǎn)生大量的子孢子釋放到蚊血淋巴中，但能在唾液腺內(nèi)發(fā)育成感染性子孢子的也只有很少一部分。由此可見，按蚊的免疫系統(tǒng)能抑制瘧原蟲的發(fā)育。按蚊對瘧原蟲的殺滅作用主要是通過黑化包被反應(yīng)進行的，此外，受染按蚊產(chǎn)生的NO和抗菌肽也對瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育具有一定的抑制作用。
黑化包被反應(yīng)是一種體液性黑化反應(yīng)(humoral melanization)。與其它昆蟲一樣，按蚊的黑化反應(yīng)是由前酚氧化酶級聯(lián)反應(yīng)(prophenoloxidase cascade)介導(dǎo)引起的。通過激活前酚氧化酶活化酶，使前酚氧化酶轉(zhuǎn)變成有活性的酚氧化酶(phenoloxidase,PO)，然后，PO羥化單酚氧化酶并氧化雙酚氧化酶，產(chǎn)生大量的醌類中間產(chǎn)物聚合形成黑色素。這些黑色素協(xié)同具有細胞毒性的醌類中間產(chǎn)物沉積到入侵的病原體周圍，起到隔離殺死病原體的作用，即黑化包被反應(yīng)。
實驗診斷
病原學(xué)診斷
厚、薄血膜染色鏡檢是目前最常用的方法。從受檢者外周血液中檢出瘧原蟲是確診的最可靠依據(jù)，最好在服藥以前取血檢查。取外周血制作厚、薄血膜，經(jīng)姬氏或瑞氏染液染色后鏡檢查找瘧原蟲。薄血膜中瘧原蟲形態(tài)完整、典型，容易識別和鑒別蟲種，但原蟲密度低時，容易漏檢。厚血膜由于原蟲比較集中，易檢獲，但染色過程中紅細胞溶解，原蟲形態(tài)有所改變，蟲種鑒別較困難。因此，最好一張玻片上同時制作厚、薄兩種血膜，如果在厚血膜查到原蟲而鑒別有困難時，可再檢查薄血膜。惡性瘧在發(fā)作開始時，間日瘧在發(fā)作后數(shù)小時至10余小時時采血能提高檢出率。
免疫學(xué)診斷
(1)循環(huán)抗體檢測：常用的方法有間接熒光抗體試驗、間接血凝試驗和酶聯(lián)免疫吸附試驗等。由于抗體在患者治愈后仍能持續(xù)一段時間，且廣泛存在著個體差異，因此檢測抗體主要用于瘧疾的流行病學(xué)調(diào)查、防治效果評估及輸血對象的篩選，而在臨床上僅作輔助診斷用。
(2)循環(huán)抗原檢測：利用血清學(xué)方法檢測瘧原蟲的循環(huán)抗原能更好地說明受檢對象是否有活動感染。常用的方法有放射免疫試驗、抑制法酶聯(lián)免疫吸附試驗、夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗和快速免疫色譜測試卡 (ICT)等。
分子生物學(xué)技術(shù)
PCR和核酸探針已用于瘧疾的診斷，分子生物學(xué)檢測技術(shù)的最突出的優(yōu)點是對低原蟲血癥檢出率較高。用核酸探針檢測惡性瘧原蟲，其敏感性可達感染紅細胞內(nèi)0.0001%的原蟲密度。國內(nèi)學(xué)者采用套式PCR技術(shù)擴增間日瘧原蟲 SSU rRNA基因120bp的特定片段，其敏感性達0.1原蟲/μl血。
2021年7月30日，由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院科研人員所研發(fā)的人工智能診斷瘧原蟲系統(tǒng)在北京正式上線，這項科研成果可以幫助世界，特別是非洲控制瘧疾，同時鞏固國內(nèi)消除瘧疾成果，這標(biāo)志著世界范圍內(nèi)瘧原蟲防控體系的建設(shè)又獲得了重大突破。
流行病學(xué)
流行概況
瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，世界上仍有90多個國家為瘧疾流行區(qū)，全球每年發(fā)病人數(shù)達3億～5億，年死亡人數(shù)達100萬～200萬，其中80 %以上的病例發(fā)生在非洲。
建國前，中國瘧疾流行嚴(yán)重，流行地區(qū)可分為四類：
（3）非穩(wěn)定低瘧區(qū)：北緯33°以北，即秦嶺、淮河以北地區(qū)，瘧疾流行相對較輕，間日瘧原蟲為唯一蟲種，但亦有因惡性瘧輸入而引起的流行。
據(jù)不完全統(tǒng)計，20世紀(jì)40年代中國每年至少有3000萬以上瘧疾患者，病死率約為1%。50年代初期，全國有瘧疾流行的縣(市)計1,829個，占當(dāng)時縣(市)總數(shù)的70%～80%。
隨著抗瘧工作進展，惡性瘧流行范圍逐漸縮小，1995年后除海南、云南兩省仍有惡性瘧流行外，其余各省、自治區(qū)、直轄市已無惡性瘧傳播。瘧疾病死率已由1950年的0.49%下降至1998年的0.08%。1996~1998年全國瘧疾發(fā)病降至3萬余例，但2000年疫情出現(xiàn)回升，發(fā)病人數(shù)為26.6萬，尤其在中國中部地區(qū)的蘇、豫、皖、鄂等省曾出現(xiàn)過局部暴發(fā)流行。
人群帶蟲率是反映瘧疾流行程度的一個重要指標(biāo)。50年代南部和西南部各省、自治區(qū)居民帶蟲率一般在10%～20%，高的達50%以上，中部地區(qū)人群帶蟲率一般為5%～10%。經(jīng)過多年大規(guī)模抗瘧，人群帶蟲率逐年降低。1991～1998年對監(jiān)測點居民、學(xué)生、流動人口等重點人群共血檢484.8萬人次，除了海南、云南兩省人群帶蟲率尚在1%～3%外，其余各省、自治區(qū)、直轄市均在1%以下。
流行環(huán)節(jié)
(1)傳染源：外周血中有配子體的患者和帶蟲者是瘧疾的傳染源。間日瘧原蟲的配子體常在原蟲血癥2~3天后出現(xiàn)，惡性瘧原蟲配子體在外周血中出現(xiàn)較晚，要在原蟲血癥后7~11天才出現(xiàn)，血中帶紅細胞內(nèi)期瘧原蟲的獻血者也可通過供血傳播瘧疾。
(3)易感人群：除了因某些遺傳因素對某種瘧原蟲表現(xiàn)出不易感的人群及高瘧區(qū)嬰兒可從母體獲得一定的抵抗力外，其他人群對人瘧原蟲普遍易感。反復(fù)多次的瘧疾感染可使機體產(chǎn)生一定的保護性免疫力，因此瘧區(qū)成人發(fā)病率低于兒童，而外來的無免疫力的人群，常可引起瘧疾暴發(fā)。
瘧疾的流行除需具備上述三個基本環(huán)節(jié)外，傳播強度還受自然因素和社會因素的影響。自然因素中溫度和雨量最為重要，適合的溫度和雨量影響著按蚊的數(shù)量和吸血活動及原蟲在按蚊體內(nèi)的發(fā)育。全球氣候變暖，延長了蟲媒的傳播季節(jié)是疫情回升的原因之一。社會因素如政治、經(jīng)濟、文化、衛(wèi)生水平及人類的社會活動等直接或間接地影響瘧疾的傳播與流行。中國有些地區(qū)疫情上升，其主要原因是經(jīng)濟開發(fā)后流動人口增加，輸入病例增多，引起傳染源擴散。
防治方法
1946年DDT殺滅成蚊的試驗取得成效后，使得消滅瘧疾成為可能，1955年第8屆世界衛(wèi)生大會把以前的控制瘧疾策略改為消滅瘧疾策略，隨著時間的推移，人們發(fā)現(xiàn)利用殺蟲劑消滅媒介按蚊面臨著越來越多的問題，諸如耐藥蚊種的出現(xiàn)，殺蟲劑造成的環(huán)境污染以及生態(tài)平衡等問題，終使全球滅瘧規(guī)劃受到嚴(yán)重挫折。1978年第31次世界衛(wèi)生大會決定放棄全球限期滅瘧的規(guī)劃，把對瘧疾的防治對策改回到控制的策略。20年間經(jīng)歷的這兩次策略大轉(zhuǎn)變，不僅反映了瘧疾問題的復(fù)雜性，同時亦體現(xiàn)人們對瘧疾作斗爭的認識在不斷提高。
中國的瘧疾防治策略是執(zhí)行“因地制宜、分類指導(dǎo)、突出重點”的方針，采取相對應(yīng)的綜合性防治措施，堅持長期作戰(zhàn)，反復(fù)斗爭。在以中華按蚊為唯一媒介的廣大地區(qū)，采取以防治傳染源和防蚊為重點，結(jié)合減少村內(nèi)外蚊蟲孳生地的綜合措施。在微小按蚊、嗜人按蚊為主要媒介的地區(qū)，采取滅蚊和防治傳染源并重的措施。在大劣按蚊為主要媒介的地區(qū)，采取以改變生態(tài)環(huán)境、防制傳播媒介為主、結(jié)合傳染源防治的綜合措施。在發(fā)病率已降至1/萬以下的基本消滅瘧疾的地區(qū)，采取以瘧疾監(jiān)測為主的措施。
瘧原蟲
2．治療：瘧疾治療應(yīng)包括對現(xiàn)癥病人的治療（殺滅紅細胞內(nèi)期瘧原蟲）和瘧疾發(fā)作休止期的治療（殺滅紅細胞外期休眠子）。休止期的治療是指在瘧疾傳播休止期，對1～2年內(nèi)有瘧疾史和帶蟲者的治療，以控制間日瘧的復(fù)發(fā)和減少傳染源。
按抗瘧藥對瘧原蟲不同蟲期的作用，可將其分為殺滅紅細胞外期裂子體及休眠子的抗復(fù)發(fā)藥，如伯氨喹啉；殺滅紅細胞內(nèi)裂體增殖期的抗臨床發(fā)作藥，如氯喹、咯萘啶（pyronaridine）、青蒿素（artmisinin）類和殺滅子孢子抑制蚊體內(nèi)孢子增殖的藥，如乙胺嘧啶。
參考資料
[1]
我國人工智能診斷瘧原蟲系統(tǒng)正式上線|科研|人工智能|非洲_ · 新浪科技_新浪網(wǎng)[引用日期2021-07-31]
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